Susan Murphy (Reese Witherspoon) fra California blir helt ut av det blå truffet av en meteor dekket av utenomjordisk gørr på bryllupsdagen sin. På mystisk vis vokser hun og blir 15 meter høy. Militæret rykker ut og klarer å fange Susan. De tar henne med seg og sperrer henne inne i et hemmelig statlig anlegg. Her får hun et nytt navn, Megarella, og holdes fanget sammen med en lurvete gruppe av monstre; den briljante Dr Cacherlach (Hugh Laurie) med insekthode, den tøffe halvt ape - halvt fisk med navnet The Missing Link (Will Arnett), den geléaktige og uknuselige B.O.B. (Seth Rogen) og den 100 meter høye marken som de kaller Insektosaurus. Deres fangenskap blir plutselig slutt da en mystisk utenomjordisk robot lander på jorden og starter å ødelegge landet. I et øyeblikk av desperasjon blir Presidenten (Stephen Colbert) overtalt til å hyre den merkelige gjengen av Monstre for å bekjempe roboten og redde verden fra den nært forestående ødeleggelsen. Andre stjerner som er med i dette utenomjordiske ensemble av skuespillere er Rainn Wilson i rollen som Gallaxhar, den stormannsgale sjefen for de utenomjordiske robotene som har et ønske om å lage en ny verden ut i fra sitt eget hode. Kiefer Sutherland er også med i rollen som General Creegshisser, en mann som har dedikert hele sitt liv til militæret og som endelig finner et oppdrag for sin samling av fangede monstre; å kjempe mot fiendtlige romvesen. Til slutt har vi Paul Rudd i rollen som Derek Dietl, Susans egoistiske forlovede som har vokst ut av sin rolle som tv-meteorolog og drømmer om å bli en stor nyhetsreporter.